2012年臨床助理醫(yī)師專業(yè)考試輔導(dǎo)：肝豆?fàn)詈俗冃?/h1>

來源：考試吧（Exam8.com）　2011-12-28 10:09:09　【考試吧：中國教育培訓(xùn)第一門戶】　模擬考場(chǎng)

　　概述

　　肝豆?fàn)詈俗冃?hepatolenticular degeneration ，HLD)是銅代謝障礙引起腦基底節(jié)變性和肝功能損害疾病。其特點(diǎn)為肝硬化、大腦基底節(jié)軟化和變性、角膜色素環(huán)(Kayser-Fleischer環(huán))，伴有血漿銅藍(lán)蛋白缺少和氨基酸尿癥。又名Wilson病。

　　病因和發(fā)病機(jī)制

　　本病的基本病因是體內(nèi)各組織，尤其是肝、腦、腎、角膜等處銅沉積過多，導(dǎo)致組織損害和病變。關(guān)于肝豆?fàn)詈俗冃园l(fā)生機(jī)制有以下幾個(gè)學(xué)說：

　　一、該類患者膽汁中與銅結(jié)合的正常物質(zhì)缺陷，可能是鵝脫氧膽酸與�；撬峤Y(jié)合缺陷，導(dǎo)致膽汁分泌銅功能障礙。不支持這一學(xué)說的證據(jù)是：該類患者膽汁銅結(jié)合蛋白沒有質(zhì)的改變，而且沒有證據(jù)表明該類患者存在膽酸代謝異常。

　　二、肝臟銅結(jié)合蛋白合成異常，導(dǎo)致蛋白對(duì)銅的親合力增加，支持這一學(xué)說的證據(jù)有，Wilson病患者銅結(jié)合蛋白(肝臟銅蛋白)對(duì)銅的結(jié)合常數(shù)是原發(fā)性膽汁性硬化患者該常數(shù)的4倍，但人們對(duì)資料的分析方法提出質(zhì)疑，因而，Wilson病中異常蛋白對(duì)銅的高親和力是否就是Wilson病的形成機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。三、最合理的學(xué)說，是肝臟細(xì)胞的溶酶體參與了銅的代謝過程，實(shí)驗(yàn)觀察到，Wilson病患者肝細(xì)胞溶酶體含量高出對(duì)照的40倍，認(rèn)為Wilson病患者肝細(xì)胞溶酶體缺陷干擾了銅由溶酶體分泌到膽汁中去的過程，從而導(dǎo)致了Wilson病患者肝臟含銅量的增加。

　　總之，Wilson病不是由于腸道對(duì)銅吸收增加，而是由于膽道對(duì)銅的分泌障礙，這一障礙是先天性的，有基因缺陷的患者，在生后3個(gè)月不能合銅正平衡代謝轉(zhuǎn)為正常，使銅正平衡代謝持續(xù)存在，結(jié)果導(dǎo)致了銅在體內(nèi)的堆積。

　　病理改變

　　一、肝臟最早的組織學(xué)變化是光鏡下小葉周邊區(qū)的肝細(xì)胞核內(nèi)糖原變性。核內(nèi)糖原成塊或呈空泡狀，有中等程度的脂肪浸潤。脂肪滴由甘油三酯組成，以后脂肪滴數(shù)量增加，并融合增大。脂肪變性從形態(tài)學(xué)上與酒精脂肪變性相似，與脂肪變性并存或在脂肪變性前就已發(fā)生病變的細(xì)胞器是線粒體，線粒體體積增大、膜分離、嵴擴(kuò)張、呈晶體狀排列，有空泡、基質(zhì)呈顯著顆粒狀。線粒體變化可能在發(fā)病機(jī)制上與脂肪變性有關(guān)。隨著D-青霉胺的治療，線粒體變化可以減輕甚至消失，說明線粒體的變化是由銅的毒性作用引起。

　　肝臟由脂肪浸潤到肝硬化這一過程的變化速度個(gè)體差異很大。某些患者可發(fā)生慢性活動(dòng)性肝炎，可有單核細(xì)胞浸潤，多數(shù)為淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞，可有碎屑樣壞死，并且這種壞死可越過界板，可有肝實(shí)質(zhì)塌陷，橋接樣壞死和肝纖維化，這種慢性活動(dòng)性肝炎相鑒別。肝臟病變可自然緩解，可進(jìn)展為大結(jié)節(jié)性肝硬化或很快發(fā)展為暴發(fā)性肝炎，后者治療效果很差。

　　在肝硬化形成過程中可能有肝實(shí)質(zhì)的炎性細(xì)胞浸潤或?qū)嵸|(zhì)壞死，最終形成大結(jié)節(jié)性或大結(jié)節(jié)小結(jié)節(jié)并存的肝硬化，纖維分隔可寬可窄，膽管增生，還可伴有Wilson病早期的一些病理變化如核糖體變性、脂肪變性等。

　　二、腦整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)均可受累，而以豆?fàn)詈恕⒁暻�、尾核、腦島和帶狀核受累較重，以豆?fàn)詈藘?nèi)的殼核最為顯著。肉眼可見大腦半球有不同程度萎縮，豆?fàn)詈丝s小、軟化和小空洞形成，組織學(xué)顯示神經(jīng)細(xì)胞變性壞死，星形膠質(zhì)細(xì)胞肥大、增生和變性。

　　三、腎臟銅在近曲小管沉著，顯示脂肪變性和水樣變性。

　　四、角膜銅沉著在角膜后Descemet膜的周圍形成棕綠色的色素沉著，稱Kayser-Fleischer環(huán)。

　　臨床表現(xiàn)

　　雖在嬰兒期肝臟就已有銅的蓄積，但6歲前罕有肝病癥狀發(fā)生，而50%在15歲前發(fā)病，偶有60歲才發(fā)病者，初起癥狀42%為肝病表現(xiàn)，34%為神經(jīng)系統(tǒng)，10%為精神癥狀，12%為繼發(fā)于肝病的內(nèi)分泌或血液系癥狀，1%為腎損害表現(xiàn)，約25%患者同時(shí)出現(xiàn)兩個(gè)以上系統(tǒng)受累表現(xiàn)。

　　一、肝臟以肝病為初起發(fā)病者年齡往往較小。其臨床表現(xiàn)差異很大，可表現(xiàn)為急性或慢性肝炎、暴發(fā)性肝功能衰竭或肝硬化，因而，Wilson病肝臟病變所致臨床表現(xiàn)沒有特異性。在無癥狀期或肝硬化早期，肝功能可正常，或僅有輕微的轉(zhuǎn)氨酶增高，多起病隱匿，呈現(xiàn)一慢性病程。開始有乏力、疲勞、厭食、黃疸、蜘蛛痣、脾腫大和脾功能亢進(jìn)，最終導(dǎo)致門脈高壓、腹水、曲張靜脈出血以及肝功能衰竭。

　　Wilson病患者肝臟常縮小或正常大小，有壞死后肝硬化特點(diǎn)，可以腹水、食管靜脈曲張破裂出血為初發(fā)表現(xiàn)。另外臨床表現(xiàn)、生化檢查、組織學(xué)檢查酷似慢性活動(dòng)性肝炎者也較多見。有些患者偶爾發(fā)現(xiàn)K-H環(huán)或出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀后才想到本病而得到診斷。所以，對(duì)35歲以下，HBsAg陰性的慢性肝病患者，應(yīng)想到本病并做化驗(yàn)檢查以確立診斷。

　　二、神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)一般出現(xiàn)在12～30歲患者，幾乎都同時(shí)伴有K-F環(huán)。開始起病輕，但如得不到及時(shí)治療則很快向嚴(yán)重程度發(fā)展。早期有腕部震顫、扮鬼臉、口吃和書寫困難等，同時(shí)有步態(tài)僵直、吞咽困難，四肢呈波動(dòng)性強(qiáng)直，表情貧乏和固定，不斷流涎，智力尚可。腦電圖為非特異性慢波，無助于診斷。另外，此時(shí)CT檢查，腦誘發(fā)電位都無特異性表現(xiàn)。MRI對(duì)衡量大腦、小腦及腦干病變較CT敏感，但無癥狀者常正常，肝功能檢查多正常。

　　三、精神癥狀表現(xiàn)為行為異常，躁狂抑郁或精神分裂癥、癡呆。至少有四方面精神障礙：情感異常、行為異常、精神分裂癥和認(rèn)知障礙。有以上幾方面表現(xiàn)時(shí)，治療往往只能部分得到緩解。

　　四、眼K-F環(huán)位于角膜周圍緣的膜后彈力層，呈棕色或綠色，或金黃色，寬可達(dá)2mm，用斜照燈或肉眼即可看到。此色素環(huán)與銅顆粒的分布、密度及大小有關(guān)。K-F環(huán)幾乎總與神經(jīng)系統(tǒng)癥狀相伴行，但在無癥狀兒童或肝臟受損，特別是伴慢性活動(dòng)性肝炎者，可無K-F環(huán)。K-F環(huán)的出現(xiàn)有助于診斷，但并不是Wilson病的特征性表現(xiàn)。如兒童時(shí)期長期肝內(nèi)膽汁淤積、慢性活動(dòng)性肝炎伴肝硬化和隱原性肝硬化都會(huì)由于膽汁排泄銅障礙而導(dǎo)致角膜及其他器官銅淤積。葵花狀白內(nèi)障也是Wilson病少見的一個(gè)眼部表現(xiàn)，常與K-F環(huán)并存，此特征在應(yīng)用D-青霉胺治療時(shí)常較K-F環(huán)消失快。

　　五、血液系統(tǒng)Wilson病程中常出現(xiàn)急性血管內(nèi)溶血，至少15%的患者溶血表現(xiàn)明顯。溶血常是短暫性的和自限性的，常較肝病表現(xiàn)超前數(shù)年，溶血發(fā)生時(shí)常無K-F環(huán)發(fā)生。因而，對(duì)于20歲以下的溶血患者，應(yīng)從生化檢查上除外其他原因?qū)е碌娜苎�，Wilson病溶血患者，血Coombs試驗(yàn)陰性，屬非球形紅細(xì)胞性溶血。偶有急性溶血與急性肝功能衰竭同時(shí)出現(xiàn)者，預(yù)示病情重，常在數(shù)周內(nèi)死于肝或腎功能衰竭。

　　導(dǎo)致溶血的原因不明，有人認(rèn)為是由于肝臟在短期內(nèi)大量釋放銅入血，紅細(xì)胞大量攝取銅，導(dǎo)致對(duì)細(xì)胞膜和血紅蛋白的氧化損傷，也有人認(rèn)為銅的毒性作用是對(duì)細(xì)胞膜磷脂的氧化作用。另外，以肝臟損傷為主的患者，急性肝功能衰竭，嚴(yán)重失代償性肝硬化，凝血因子合成減少、血小板質(zhì)量差，脾大可致血小板減少和白細(xì)胞減少，這些合Wilson病患者存有出血傾向。

　　六、腎臟Wilson病腎功能受損程度不一，包括腎小球?yàn)V過率降低，腎血流量減少和腎小管病變。其中近曲小管受累可有氨基酸尿、糖尿、尿酸增高(伴血清尿酸低)、高尿磷、高尿鈣、蛋白尿，后者包括低分子球蛋白和膠原分解產(chǎn)生的羥脯氨酸多肽;遠(yuǎn)曲小管受累pH降至5.2以下，這也是腎結(jié)石形成的原因，青霉胺可明顯改善腎功能，但偶見青霉胺致腎病綜合征和Goodpastures樣綜合征樣的嚴(yán)重副作用。

　　七、骨骼可有脫鈣，骨質(zhì)軟化，佝僂病，自發(fā)性骨折，關(guān)節(jié)下囊腫，骨關(guān)節(jié)痛，分離性骨軟骨炎和軟化鈣化癥，臨床癥狀常不明顯，患者可有膝關(guān)節(jié)或其他大關(guān)節(jié)疼痛和僵硬。

　　八、其他心臟可有心律失常，心肌病和植物神經(jīng)功能異常，繼發(fā)于肝病的內(nèi)分泌變化，年青女性有閉經(jīng)，男性發(fā)育遲緩，乳房發(fā)育，胰腺受損有胰功能不全和糖尿病，指甲弧呈藍(lán)色，含銅量增加。

　　自然病程理論上分四期：

　�、衿冢恒~在肝細(xì)胞質(zhì)原始聚積直至達(dá)飽和狀態(tài)，臨床上無癥狀;

　�、蚱冢恒~從胞質(zhì)轉(zhuǎn)入溶酶體，部分釋放入血。大多數(shù)(60%)患者銅的再分布是逐漸發(fā)生的，臨床表現(xiàn)不明顯，但是，如此過程進(jìn)展快，血銅突然升高可致溶血，肝內(nèi)快速再分布可致肝壞死或慢性活動(dòng)性肝炎，可能發(fā)生肝功能衰竭;

　�、笃冢焊瓮饨M織銅貯積，出現(xiàn)肝硬化、神經(jīng)、角膜和腎損害，臨床有相應(yīng)表現(xiàn)，可出現(xiàn)溶血，可死于肝功能衰竭，也可以再度緩解為無癥狀;本期表現(xiàn)多樣，如肝硬化進(jìn)展慢、肝外銅貯積慢，患者可多年無癥狀，但進(jìn)展快則臨床經(jīng)過兇險(xiǎn);

　�、羝冢杭唇j(luò)合物長期治療后的緩解期。